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放疗(rt)是肺癌必不可少的治疗方式。茶壶小说网 www.chahu123.com对于不适合手术的iiia&nbp;和&nbp;iiib&nbp;期肺癌患者，根治性放化疗是治疗标准，这一点已被广泛接受。不幸的是，放疗后肿瘤的再生长是成功控制疾病的主要障碍。
临床前研究表明，放疗对原发部位和转移部位的肿瘤免疫微环境具有双重作用。一方面，局部照射有可能激活针对远离照射区域的肿瘤细胞的全身免疫反应，即远隔效应，由e&nbp;在&nbp;1953&nbp;年首次报道。rt促进肿瘤抗原从垂死的肿瘤细胞中释放，上调h&nbp;i&nbp;类表达，并增加多种细胞因子和免疫效应分子的表达，包括白细胞介素(i)-1、细胞间粘附分子&nbp;1&nbp;(ia1)和血管细胞粘附分子1&nbp;(va1)，所有这些都有助于由辐射引发的持久和全身抗肿瘤免疫。另一方面，放疗促进了肿瘤细胞的免疫逃避。例如，rt上调多种免疫抑制细胞因子的表达，如肿瘤坏死因子-α(tnf-α)、i-6、i-10&nbp;和转化生长因子-β(tgf-β)。rt&nbp;促进免疫抑制细胞的积累，例如肿瘤相关巨噬细胞(ta)、调节性t&nbp;(treg)细胞和髓源性抑制细胞(d)。辐射增强免疫检查点的活性，如程序性细胞死亡蛋白1&nbp;(pd-1)/pd-1、细胞毒性&nbp;t&nbp;淋巴细胞相关蛋白4&nbp;()、t&nbp;细胞免疫球蛋白和含粘蛋白结构域的蛋白3&nbp;(ti3)，和淋巴细胞激活基因3&nbp;(g3)。
为了克服放疗的免疫抑制作用，已经提出并测试了免疫疗法和放疗的各种组合。在&nbp;paifi&nbp;研究中，标准放化疗后加入durvauab可延长iii&nbp;期&nbp;n&nbp;患者的无进展生存期和总生存期。paifi&nbp;研究的巨大成功不仅改变了iii&nbp;期非小细胞肺癌的临床指南，也引起了其他免疫疗法与rt&nbp;结合的极大兴趣。
d的积累和激活在免疫抑制的建立中起关键作用。rt&nbp;对&nbp;d&nbp;的确切影响是复杂的。大分割照射(20&nbp;gy)抑制&nbp;d&nbp;的积累和浸润，而较低剂量的照射往往会促进&nbp;d&nbp;募集到肿瘤中。此外，临床前和临床研究表明，胃肠道肿瘤，包括结直肠癌和肝癌，在放疗后相对容易出现d&nbp;水平降低，而在其他肿瘤模型和临床环境中，如胶质瘤、肺癌、乳腺癌、头颈部鳞癌、前列腺癌和宫颈癌，导致d&nbp;数量持续增加。蔡等人首次报道&nbp;d的&nbp;pd-1&nbp;表达被辐照上调。然而，关于d&nbp;的确切作用，尤其是其潜在机制，在辐照后塑造te&nbp;方面知之甚少。
d是一组具有强大免疫抑制能力的异质髓细胞。根据表型和形态，d又可分为多形核d(pn-d，又称粒细胞型d)和单核型d(-d)。
免疫抑制活性是d的关键标志。d的抑制机制包括诱导型一氧化氮合酶()、精氨酸酶1(arg1)和吲哚胺2，3-双加氧酶(id)的表达，以及一氧化氮(n)和活性氧(r)的产生。这些不同的机制不会同时起作用。人们普遍认为pn-d和-d通过不同的机制调控te。此外，pd-1的上调也被认为是辐射招募d的免疫抑制机制之一。目前，对于辐照诱导的d对te的影响及放疗的治疗效果尚无一致的结论。
磷酸二酯酶-5(pde5)抑制剂，如西地那非和他达拉非，可以阻断环磷酸鸟苷(gp)的水解。最新数据表明，pde5&nbp;抑制剂能够通过抑制荷瘤(tb)小鼠和患者d&nbp;中&nbp;和&nbp;arg1的活性和表达来促进抗肿瘤免疫。然而，pde5&nbp;抑制剂如何影响d&nbp;的亚群以及rt&nbp;和&nbp;pde5&nbp;抑制剂的组合是否会延迟辐射后的肿瘤再生尚未得到测试。
我们最近的研究表明，消除招募的d&nbp;会延迟放疗后路易斯肺癌()的再生。在这里，我们报告了局部照射通过促进pn-d&nbp;的增殖及其随后向te&nbp;的募集而削弱了抗肿瘤免疫力。arg1的上调和激活是照射后pn-d介导的t细胞抑制的主要机制。西地那非与放疗的组合通过抑制&nbp;arg1&nbp;过表达和&nbp;pn-d&nbp;募集消除了辐射衍生的免疫抑制。
在tb&nbp;小鼠和癌症患者中，d随着肿瘤的生长而扩增。d&nbp;的两个亚群之间的比例取决于特定的肿瘤模型和微环境。为了监测同源&nbp;模型中d&nbp;的丰度，我们通过免疫表型分析确定了接种后肿瘤的生长以及&nbp;小鼠中不同时间点的总体d&nbp;及其亚群。
如图1所示，肿瘤组织中总d的百分比随着肿瘤的发展而稳步增加，从接种后第一周肿瘤浸润淋巴细胞的不到10（584±122）上升到第四周超过20（2171±&nbp;322）（p<001）。在我们的&nbp;模型中，pn-d占总d&nbp;的&nbp;9494&nbp;±847，并且与总d&nbp;具有相同的肿瘤发展趋势（p&nbp;<&nbp;005）。对亚群进行分析，虽然-d&nbp;增加了大约5&nbp;倍，但差异没有统计学意义。
为了更好地了解d&nbp;的全身分布，我们还研究了d&nbp;在外周血、脾脏和骨髓中的比例。仅在接种细胞一周后，tb小鼠外周血中的d百分比是无瘤小鼠的两倍(2733±462v&nbp;1248±093，&nbp;p<005)，&nbp;3周后的d百分比是无瘤小鼠的5倍(2733±462&nbp;v&nbp;1248±093，p<005)。tb小鼠外周血中pn-d的比例也增加，而-d的比例与肿瘤大小无关。
pd-1&nbp;是肿瘤细胞、d、巨噬细胞和树突状细胞表达的最重要的检查点分子之一。为了确定tb&nbp;小鼠d&nbp;的&nbp;pd-1&nbp;表达是否与健康小鼠不同，我们通过流式细胞术测试了d&nbp;的&nbp;pd-1&nbp;表达。结果表明，te中d上pd-1的平均荧光强度（fi）从在&nbp;&nbp;细胞接种后的第一周3868±&nbp;1009&nbp;逐渐
765.隐蔽、狡猾、善变