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vegf-a在支持肿瘤进展方面具有双重功能:一是诱导血管形成，二是作为免疫抑制因子。免疫系统已成为控制肿瘤生长的关键因素。cd8+淋巴细胞是由成熟树突状细胞提呈肿瘤抗原衍生肽激活的，可以裂解肿瘤细胞。
然而，肿瘤发展出不同的逃脱机制来逃避免疫系统，如调节性细胞(regs)的发展或诱导细胞衰竭。不同的研究强调了vegf-a对这种基于细胞的免疫抑制的直接或间接影响。本文就抗血管生成药物的免疫调节作用作一综述。
调节性 细胞
regs 通过调节效应 细胞功能在免疫稳态中发挥关键作用。regs 的比例在荷瘤小鼠和癌症患者中增加，并且通常与较差的总体存活率有关。在癌症患者中观察到恶性积液中的 vegf-a与 reg 的积累之间存在相关性，这表明 vegf-a 对reg 的潜在作用。一项荟萃分析还显示，vegf-a表达与肝细胞癌(h)中的肿瘤内 reg 呈正相关。因此，vegf-a 以直接或间接依赖的方式与肿瘤微环境中调节性 细胞的诱导和维持有关。
vegf-a对调节性 细胞的间接诱导
在癌症中，regs 的积累可以通过不同的机制发生，例如预先存在的 regs 的扩增或传统的 cd4 + 细胞转化为 regs。未成熟的树突细胞(dc)可以在荷瘤啮齿动物中以gf-β依赖性方式诱导regs 增殖。一项初步研究表明，肿瘤细胞系衍生的vegf-a在早期影响造血祖细胞(hpc)的发育，导致dc 分化和成熟受损。dc 分化的抑制是由 vegfr-2 介导的。在小鼠模型中， hpcs上vegf-a与vegfr-1结合阻断了nf-kb活化从而阻断dc成熟。在癌症患者中，血浆增加的vegf-a 水平与外周血中未成熟dc 的存在相关。成熟 dc 的减少与癌症患者外周血中髓源性抑制细胞(dsc)的增加有关。dsc，特别是gr1+cd11b+cd115+(单核细胞)dsc也可以通过分泌il-10和gf-b或精氨酸酶在荷瘤小鼠和癌症患者中产生肿瘤特异性reg 。在小鼠和卵巢癌患者中，vegf-a也以vegf-2依赖的方式参与dsc的增加。vegf-a激活jak2 -sa3通路促进dsc的循环积累。肿瘤中vegfr2+dsc的积累导致预后不良。因此，vegf-a可以同时作用于dc成熟和肿瘤宿主的dsc。这些产生免疫抑制因子如gf-b或il-10的髓细胞可能参与了reg的积累。此外，在舒尼替尼(一种靶向vegfr的酪氨酸激酶抑制剂)治疗期间，已观察到转移性肾细胞癌患者中dsc下降和regs下降之间的相关性，表明dsc和regs之间存在联系。
vegf-a直接促进调节性 细胞增殖
最近不同的研究强调了在荷瘤小鼠和癌症患者中表达 vegfr-2 的 reg 群体。在结直肠癌小鼠模型中，我们观察到一部分激活的/记忆性 reg 表达 vegfr-2，并且 vegf-a 以 vegfr-2 依赖性方式诱导 reg 增殖。在人类中，铃木等人表明 vegfr-2 由人 fop3highregs选择性表达，但不在 fop3ls 上表达，可能具有更强的抑制功能。浸润肿瘤的cd45ra-fop3+cd4+regs亚群也被报道在晚期胃癌患者中表达vegfr-2，在这种情况下，vegf-a增加regs增殖的能力已经被证实。
肿瘤组织中的vegfr-2 + regs 也与临床结果相关，因为瘤内 fop3 + vegfr-2 + regs 与瘤内 fop3 + vegfr2 - regs不同，其与较差的总生存率和无病生存率显着相关，它是结直肠癌患者复发和生存率低的独立因素，表明vegfr-2+ regs 可能是结直肠癌预后的生物标志物。在某些肿瘤部位，肿瘤浸润性reg 的预后作用仍存在争议。vegfr-2 + regs 而不是所有的 regs 可以更准确地评估患者的预后。此外，癌症患者可能会对专门针对 vegfr-2 + regs 而不是所有 regs 感兴趣，因为它可以帮助恢复有效的抗肿瘤反应，同时限制自身免疫性不良事件。
效应 细胞
效应 细胞浸润或激活的破坏是肿瘤诱导免疫抑制的重要机制。据报道，vegf-a 也参与这些机制。
vegf-a介导的免疫抑制状态抑制效应 细胞功能
正如上文所述，vegf-a可以阻断dc成熟，增加dsc的积累。因此，未成熟dc不能有效激活细胞。dsc还通过不同的机制高效抑制效应细胞:l -精氨酸酶耗尽，no或ros产生和cd40-cd40l连接。同样，肿瘤相关巨噬细胞(a)表达pd-l1， pd-l1与pd-1结合，抑制cr信号传导，导致细胞失活。vegf-a有助于a招募;主要进入血管发育不良的肿瘤区域，通过在巨噬细胞表面表达vegfr-1，发挥趋化作用。然而，vegf-a单独不足以激活它们，这需要其他肿瘤产生因子，如il-4和il-10。这些促炎细胞因子的上调似乎受到vegf-a过表达的支持。
vegf-a介导的异常肿瘤血管系统减少了肿瘤的 细胞浸润
虽然促血管生成因子驱动的肿瘤血管生成旨在促进肿瘤的血液供应，但诱导的血管网络是不正常的。其特点是血管混乱、不成熟、组织紊乱、灌注不良、渗透性差，部分是由肿瘤分泌的vegf-a异常水平以及gf-b、pdgf(血小板衍生生长因子)和血管生成素2等因子介导的。在许多人和小鼠实体肿瘤中，肿瘤血管系统的异常结构和功能对cd8+细胞浸润产生屏障，并有助于维持具有免疫抑制作用的肿瘤微环境。导致血管异常形态的 rgs5 基因的缺失在荷瘤小鼠中诱导血管正常化和 cd8 + 细胞浸润。几项体外研究表明，细胞黏附减少导致的限制性迁移与内皮细胞的细胞间黏附分子1(ica-1)和血管细胞黏附分子1(vca-1)的减少有关。v
771.这已经不重要了