多重要人物赞成其议礼主张，但在政治上却同桂萼等人保持距离，如胡世宁、王守仁等。桂萼等在朝中仍显势孤力单。此外，守旧派政治势力虽经打击，仍寻找机会向桂萼等实施反扑，甚至达到不择手段的程度。如羽林指挥刘永昌越位妄奏，硬说都督桂勇与桂萼同族，表面上请削桂勇兵权，实则动摇桂萼的地位。旧党甚至利用星变为言，阻遏改革。
桂萼和张璁在议大礼中密切合作，取得了对杨廷和集团斗争的胜利，其后又锐意革弊，取得了显著的政绩。入阁后，桂萼与张璁逐渐失和，遭到夏言势力的攻击，而使大礼诸臣蒙受损失。在大礼诸臣中，有不少王学的弟子，如方献夫、黄绾等，桂萼和张璁反对程颐的濮议，桂萼等执政后，推举姚谟巡抚两广，但处置失当，两广愈发动荡，出于无奈，桂萼勉强同意王守仁任总督两广兼巡抚。王守仁对两广土酋实现有效的控制，为明朝建立巩固的边疆和屏障，防止安南莫登庸的向北扩张，王守仁平定了思州、田州卢苏、王受的叛乱。
为防止归顺的土酋复起叛乱，桂萼要求王守仁久任两广，责以抚处三年。在两广形势已经稳定的情况下，王守仁多次哀求回乡治病的文书都被留中不报。会王守仁疾作，不得已举郧阳巡抚林富自代，不俟命下而径归。王守仁死后，桂萼攻击王守仁并请申禁其学，方献夫、霍韬又各上疏替王守仁辩解，大礼诸臣意见各不相同，杨一清、陆粲乘隙攻击，桂萼和张璁一度被解职，遭受重大挫折，后被召回入阁，引疾乞归，卒于家，赠太傅，谥文襄。桂萼著有《历代地理指掌》、《明舆地指掌图》、《桂文襄公奏议》。
第二十五章 一条鞭法——桂萼